Tras la muerte del Tercer Hokage Hiruzen Sarutobi, en manos de Orochimaru, llega el momento de seleccionar un nuevo Hokage para la Aldea Oculta de la Hoja. Es así como surge la idea de que Tsunade, siendo una kunoichi sumamente respetada y aclamada por los aldeanos, se convirtiera en la Quinta Hokage. En un principio esta rechazó por completo la idea, pero posteriormente a su encuentro con Naruto y Jiraiya, quienes la hicieron cambiar de parecer, termina por aceptar el cargo. Tsunade, es la primera mujer en convertirse en Hokage en la historia de Konoha, con lo que rompió por completos los esquemas de sus predecesores.

Para muchos habitantes de la aldea, su elección para dicho puesto, era natural y lógica, ya que además de ser una de Los Tres Legendarios Sannin, estaba en su sangre al ser nieta del Primer Hokage, y ser una especie de princesa para los pobladores. Tsunade como Hokage, ha demostrado su valía y compromiso con el pueblo, lo cual se puede comprobar en batallas como La invasión de Pain, donde poniendo en juego su vida, salvo la de muchos otros miembros de la aldea.

Durante la Segunda Guerra Mundial Shinobi, el Equipo Hiruzen de Konoha, conformado por: Tsunade, Orochimaru y Jiraiya, junto a varios ninjas, atacaron a Amegakure, La Aldea Oculta de la Lluvia, cuyo líder era Hanzo de la Salamandra, el cual era extremadamente poderoso. De ese encuentro solo sobrevivieron los miembros del Equipo Hiruzen, a los que por haber resistido hasta el final, Hanzo les perdonó la vida y les nombró Los Tres Sannin.

Esta parte de la historia ninja se convirtió en leyenda, así como los miembros del Equipo Hiruzen, los cuales ganaron gran reconocimiento no solo en su país, sino a nivel mundial. Tsunade destacó entre sus compañeros, ya que es la única mujer dentro de este grupo, lo cual le otorgó de un valor y reconocimiento extra. A partir de ese momento, el respeto rayando en la idolatría, hacia los miembros de este equipo se acrecentó enormemente y aún se encuentra vigente en los pobladores de Konoha, en el periodo de tiempo en el que transcurre la serie.

Tsunade es reconocida por muchos durante la serie como La mejor medico ninja del mundo, ya que sus habilidades y conocimientos en el ninjutsu médico son incomparables. Fue la creadora de el Sistema de Reglas Médicas, con el cual se logró salvar la vida de muchos ninjas que iban a los campos de batalla. Tsunade como ninja médico, ha logrado grandes alcances como: detectar lesiones y enfermedades al instante, curar varias personas al mismo tiempo y la creación de medicamentos y drogas en base a hierbas.

Sumado a lo anterior, Tsunade llegó a alcanzar la cúpula del ninjutsu médico, al inventar técnicas como: La Restauración Divina y La Fuerza de un Centenar, ambas técnicas permiten regenerar de forma constante las células, otorgando de una habilidad que raya en la inmortalidad a quien lo domina, siendo la última más poderosa que la anterior. Estas técnicas fueron envidiadas y alabadas por Madara y Orochimaru. Además de lo anterior, logró curar enfermedades que parecían incurables, como la fractura de Rock Lee.

Tsunade es poseedora de grandes, poderosas y diversas habilidades. En la característica anterior, destacamos su ninjutsu médico, gracias al cual desarrolló impresionantes técnicas, pero además de ello posee uno fuerza y habilidad descomunal en el Taijutsu, siendo considerada la Kunoichi más fuerte del mundo. Tsunade es capaz de abrir grandes grietas en el suelo y paredes solo con el uso de sus puños.

Tsunade posee un poderoso control de chakra, el cual le permite aumentar el poder de su Taijutsu de ser necesario, y mantener jutsus como el de transformación, casi de forma permanente. Esto en conjunto a su ninjutsu médico y otras habilidades como la de: invocación, fuinjutsu, entre otras, convierten en definitiva a Tsunade en un arma mortal andante y digna de todos los títulos otorgados.

Tsunade, también es conocida como la kunoichi más hermosa del mundo. Es poseedora de una larga cabellera dorada, ojos castaño claros, y una figura curvilínea y exuberante. Suele llevar los labios pintados de color rosa y las uñas de color rojo. Aparenta unos 25 años de edad, aunque en realidad en la serie, tenga 50 años al empezar y 70 años al terminar, cosa que es criticada constantemente por Naruto y por ello la llama vieja.

Por su pasado y vivencias, Tsunade suele mostrar una actitud ruda e intensa ante sus enemigos, pero esta primera impresión se deja de lado al conocer su lado amable, su buen sentido del humor y ante todo la dedicación que proyecta hacia sus amigos y los aldeanos de Konoha, con quienes suele mostrarse cálida y cercana, lo que la hace ser muy querida y apreciada por quienes la rodean.